Ludwig E. Feinendegen
　　Myron Pollycove

　1898年には放射線照射することにより藻類の成長が促進されることが明らかになり、人々の低レベル放射線照射の有益な作用に対する興味が喚起された。しかしその後、高線量照射による死や傷害が報告されると急に興味は失われた。1928年にMullerがショウジョウバエの遺伝的傷害を発表して以来、放射線照射は染色体傷害と結びつけられるようになった。

　一方で、1930、40、50年代には少量の放射線が細胞増殖や修復などに有益だとする報告がなされ、“ホルミシス効果”が明らかになっていった。1950年代までに直線しきい値なし仮説が政府レベルで採用され、後押しされるようになり、いわゆる“放射線アレルギー”が広まることになる。低レベル放射線の有益な作用はその後も報告されたが、医学関係の分野ではあまり注目はされなかった。しかし、ここ5-10年間で放射線ホルミシスは興味をもたれるようになり、2001年5月20日のワシントンポスト誌では放射線ホルミシスはもっと研究される値打ちがあるとされた。

　ここではFeinendegenとPollycoveが放射線ホルミシスを支持するデータを示す。両者はこれらのデータを再検討することは、放射線の核医学への応用に有益だろうと結論づけている。この中では0.2Gyより低い吸収線量を低レベルと呼んでいる。 　

　

　組織と細胞

　組織の応答は構成する細胞でのいろいろな応答の結果だ。これは急性の影響でも“遅い、ある期間後におこる”影響でも同様だ。放射線障害は1Gy以上では血球形成幹細胞の死により、3Gy以上では胃腸消化管の幹細胞の細胞死によりおこる。30Gyより大きい線量では中枢神経細胞が障害を受ける。遅い影響は生き残った体細胞の遺伝子の変異が何年、何十年かの後に悪性の病気へと結びつくものだ。

　一般に細胞死は1Gy以下の線量で未成熟細胞に起こりやすい。放射線に対する抵抗性は細胞の分化と成熟で獲得されていく。もっとも放射線感受性の高いのはリンパ球と造血幹細胞だ。また細胞周期によっても感受性は異なる。S期後半とG1期の一部ではG2より放射線耐性が大きい。

　

　線量の問題

　吸収線量は総線量ではなく、単位質量当りのエネルギーをいう。吸収線量(D)の単位は1Gy(100rad）＝1J/kgで表される。したがって大きな質量のものは大きな吸収線量をもつ。

　電離放射線のエネルギー吸収では線種によって特徴的な粒子の軌跡を考えなければならない。X線とγ線(これらは光子によってエネルギーが運ばれると考えられる)では、光子のエネルギーによって通り道にある原子の軌道電子が放出され、周囲の物質に透過していく。β線の場合もこの電子と同等である。図1は霧箱に下方から入射したX線の例だ。発生した自由電子(放出電子)はカーブしたり、ねじれたりする軌跡を生じている。これらの電子の軌跡はX線を吸収する金属板の上方では下方より少ない。X線の入射量と単位体積あたりの電子の軌跡の数は比例している。中性子、水素イオン、重イオンなどの異なった種類の放射線は、エネルギーやタイプの異なった軌跡を生じる。

図1 X線がウィルソンの霧箱に下方から入射し、その通り道にある原子から電子のシャワーを生み出している。箱の中央にある金属板によってＸ線の強度が弱められ、そのために電子密度が減少しているのがわかる。

　図2は0.01Gyでの異なる種類の放射線のエネルギー分布を示している。X線(250kVp)、水素イオン、α粒子を示した。ヒトの細胞は約1ナノグラムである。図2は組織での吸収線量は必ずしも個々の細胞の吸収エネルギーに等しいわけではないことを示している。

図2 組織の吸収線量(ここでは0.01Gy)は組織の微少部分(細胞などのことで、1ナノグラムと見積もられる)への吸収線量とは同じではない。1つの放射線粒子の通過による1細胞への平均吸収線量、つまり1つの細胞をヒットするエネルギー(ここではδ1となっているがZ1と同じ意味)は、250kVpのX線では0.009Gy、10MeVの水素イオン粒子では0.006Gy、4MeVのα粒子では0.36Gyとなる。F＝粒子が通過する細胞の割合(1はすべての細胞が通過を受ける状態)。N＝1つの細胞当たりの粒子の通過数。LET＝線エネルギー付与、keV/mm単位。

　ひとつの粒子軌跡によって、単位微小組織あたり、ここでは1ナノグラムあたり、に与えられるエネルギーはX線、水素イオン、α線でそれぞれ0.0009、0.006、0.35Gyとなる。このような線種による違いは線エネルギー付与(LET, linear energy transfer）と呼ばれ、1マイクロメートルの粒子軌跡あたりに吸収されるエネルギーkeVで表される。高LET照射では単位細胞あたりに少ない粒子軌跡で大きなエネルギー吸収が行われ、低LETではその逆となる。組織の吸収線量Dは図3のように表される。

図3 組織の吸収線量はマイクロドシメトリー式に表現できる。

　一般に相対的生物学的効果(REB)はDx/Dsで表される。Dsは標準の吸収線量でDxは未知の放射線照射による吸収線量である。

　

　線量率の意味

　1mGyの250kVpのX線は1ナノグラムの組織あたりにひとつの電子軌跡またはヒットをもたらす。このようなX線で1mGy/年の照射を行うと1ヒット/細胞/年となる。これは細胞が1年に1回のヒットを受けることを表し、2mGy/年では半年に1回のヒットを受けることになる。このことは図4のように表される。ヒット間の時間間隔を表すtxは傷害の蓄積を考える上で重要だ。ヒットによる傷害からの回復が行われるための時間が十分に取れる場合には生物学的な影響は小さくなる。

図4 マイクロドシメトリーでは線量率はtxで表される。これはヒット間の時間間隔で、線量率が高いほどこの間隔が短くなる。

　

　放射線照射による細胞傷害

　放射線によるDNA傷害の主なものは、塩基交換、1本鎖切断(SSB)、2本鎖切断(DSB)、クロスリンクで、これらはすべて修復可能だ。0.01Gyあたりのこれらの傷害発生確率を図5に示した。この確率は線量に比例して増加する。

図5 DNA傷害の発生の概念図、およびそれぞれの傷害が0.01Gyの低LET照射によって引き起こされる確率。約60％の傷害が活性酸素によって間接的に引き起こされていることに注目。

　低レベル放射線の場合40％は電子による作用で、60％は水の電離に由来する活性酸素による作用と考えられている。電子がDNAを通過する際に高密度の電離と活性酸素の生成がおこなわれ、DSBが発生する確率が高くなる。ほとんどのDNA傷害は修復されるが、DSBは致命的となることが多い。DNA傷害は染色体の異常へと結びつく。間違って修復された傷害や修復されなかった傷害は、何世代かあとの子孫の細胞でのがん遺伝子の変異を起こりやすくしたり(遺伝子の不安定性)、さらなる他のタイプの傷害を受けやすくする。

　1mGyの低LET照射による幹細胞あたり、1軌跡あたりのがん遺伝子の変異が起こる確率は低く、10-13から10-14くらいだ。細胞あたりのDSBの確率は10-2で、電子軌跡あたりの染色体変異の確率は10-4である。被照射細胞からの“バイスタンダー効果”によって近傍の細胞にDNA傷害を与えるといわれるが、これがひとつの細胞のひとつのヒットで生じるかどうかはわからない。

　ヒトの場合、照射によって生じるがんは何年かあとになって初めて検出が可能となる。低LETでは0.3Gy以上から直線的に増加し、1-2Gyで最大となる。それ以上では細胞死が増加して、がんの発生は減少する。この直線性をゼロにまで外挿するとがん発生に対する直線しきい値なし仮説ができるが、これには2つの理由で疑問がある。ひとつは放射線ホルミシス効果の存在であり、もうひとつは自然発生のがんがかなり高い確率であるということだ。低レベルの放射線によるがんの発生は検出が非常に難しい、もしくは不可能だ。これは広島、長崎の原子爆弾生存者の疫学的調査からの線量とがんリスク相関からも明らかだ。また同様のことは放射線による遺伝的影響についてもいうことができる。自然に発生する遺伝的な変異を2倍にするには低LETの場合、0.5-2.5Gyの急性照射が必要だ。これらの推測はマウス実験から得られたものだ。 　

　

　自然発生的DNA傷害

　普通の細胞は常に傷害性・毒性のあるものにさらされている。これは酸化的代謝による活性酸素の発生、微量栄養素の欠乏、環境からもたらされる様々な化合物などによる。ひとつの哺乳類の細胞には1日に100万個のDNA傷害が発生すると見積もられている。ほとんどのDNA傷害は効率よく修復されるが、修復は完全でなく、1日に細胞当りひとつのDNA変異が残されると見積もられている。これらのDNA変異は自然発生のがんや老化の原因となっていると考えられている。

　一方、2mGy/年の被ばくは1ナノグラムの組織に対して一年に2回のヒットをもたらす。つまり6ヶ月に1回細胞にヒットが与えられる。この低い頻度によるDNA変異の確率は、放射線照射以外の自然発生的なDNA傷害と変異の発生確率に比べればオーダーはいくつも低いものになるだろう。このことは、電離放射線のヒットによってDSBができる確率は、酸化的代謝による活性酸素によりDSBができる確率の105も大きくなると見積もられるのに、実際の自然放射線によるDSB発生確率は、活性酸素によるDSB発生確率の1000分の1ほどに過ぎないと見積もられる、ということからも明らかだ。 　

　

　細胞の防御メカニズム

　細胞の防御メカニズムには

1)	細胞に備わる活性酸素捕捉・消去システムによる毒性の活性種、特に活性酸素の消去。
2)	塩基交換、SSB、DSBなど、様々な種類のDNA傷害の修復。
3)	重度に傷害を受けた細胞のアポトーシス、ネクローシス、免疫細胞による除去など。 がある。これらは照射細胞でも見られる生理的な応答だが、照射による影響は細胞のタイプ、 動物種、細胞周期での位置、そして吸収線量に依存する。

　これらの応答は高線量照射でよく研究された。これらの修復は傷害が生成してすぐに始まる。塩基交換は半減期10分から1時間で修復される。SSBは半減期10分以内で修復されるが、DSBは30分以上かかる。アポトーシスは照射後数時間で起こる。反対に低線量照射では比較的少ない照射のために、その後の放射線照射やその他の原因による傷害を照射後何時間も、何週間にもわたってよく抑えることができる。これらの作用は細胞のタイプや動物種によるが、0.1-0.5Gyで最大となる。これより高い線量では見られず、ちょうど酸素ストレスに対する応答と似ており、適応応答と見なされる。 　

　

　活性酸素と低線量放射線照射の標的

　内因性活性酸素(酸素代謝に伴う活性酸素)と放射線による活性酸素は細胞内で遺伝子、脂質そしてタンパク質に様々な影響と傷害を与える。わずかの活性酸素の増加は細胞内の信号伝達に影響を与え、活性酸素消去酵素を含むいろいろな酵素の遺伝子発現と活性に影響を与える。1回の低線量照射によって、細胞内には何百何千もの活性酸素が水の電離分解から発生する。それによる影響は内因性活性酸素によるものと同じと考えられる。

　

　低線量照射による細胞の応答

　図6には低線量のX線とγ線により様々な細胞種で誘導される応答をまとめた。1つまたは何百もの低LET粒子のヒットによって以下のような適応応答およびDNA傷害が観察されている。

• ラジカル消去機能は照射4時間後に最大となり、その後数時間から何日も持続した。
• 高線量照射(1-4Gy)や他のDNA傷害物質による染色体異常を抑制する。この防御も4時間で最大となり、3日間持続した。ここではDNA修復速度が照射しない場合の数倍早くなっていると考えられる。
  
• 免疫系による傷害(細胞)の除去。ここには細胞障害性リンパ球の増加が関与しており、がんの転移を抑制することも見られる。これは数週間持続する。
• アポトーシスの誘導。普通は高線量照射後数時間でおこる。低線量照射によるアポトーシスの誘導が、傷害細胞のがん化抑制の主要な原因だろう。
  

　

図6 低線量放射線に対する組織の応答には6種類ある。

　アポトーシスを除いて、これらの適応応答は、一般に0.1-0.5GyのX線やγ線の急照射によってもたらされ、遺伝子発現の変化が関与している。これらのデータは図7にまとめた。しかしこれらの現象は線量が0.5Gyを超えるとすべて見られなくなった。この現象を確実にするにはさらなる検証が必要だ。

図7 低線量照射に対する細胞応答の例。0.5Gy以下で最大の応答が見られる。

　低線量による免疫系の応答は図8に示した。ラットに移植されたがん細胞は数週間以内に肺転移をもたらす。がん細胞の移植後2週目に0.2Gyのγ線を1回照射したところ、肺転移が顕著に抑制された。リンパ節への転移も同様に抑制された。同時にがん細胞を攻撃するCD8+リンパ球数が増加した。このような免疫系の活性化は全身照射で見られ、がん部位の局所的な照射では見られなかった。

図8 ラット腫瘍の肺とリンパ節への転移が1回の0.2Gyの全身照射で顕著に減少する(左図)。同時にCD8+細胞数が顕著に増加する(右図)。

　

　低線量照射に対する細胞の二面的な応答

　これらの実験結果は図9に示すような線量依存的な2つの応答を表している。低線量の照射では明らかに2つの応答を引き起こす。1つはDNA傷害で、これはすぐに修復される。もうひとつは信号伝達で、これは週にわたるような時間的な遅れをもってDNA傷害をコントロールするような細胞の生理的機能を活性化する。このような適応応答は0.1〜0.2GyのX線やγ線照射でもっとも効果的で、一方0.5Gy以上ではほとんど検出されない。

図9 DNAに対する放射線の二面的な作用の概念図。低線量照射によってもたらされる信号伝達作用はDNA傷害に対する防御的なメカニズムを作動させる。

　 　低線量放射線を被ばくした細胞でのこれら2つの作用、DNA傷害と遅れて現れる防御的作用、は組織での影響を理解するために関連づけられなければならない。防御的な応答はそれを誘導した照射に対してではなく、照射とは関係ない自然に発生するDNA傷害に対して作用するものと考えられる。というのはそれが誘導されるタイミングは当の照射によるDNA傷害が処置されほとんど修復されたあとに起こるからだ。自然発生のDNA傷害は低線量照射による傷害をはるかにしのぎ、かなり高い自然発がんの確率を生み出している。したがって、低線量の1回の照射による防禦機能の活性化は数週間も持続して、自然発がんの発生を減少させるのに役立っていると考えてもおかしくはない。様々な防禦機能の活性化の程度と持続時間の計算からこの仮説は正しいと思われる。特に自然発がんの発生確率が高い場合などにはそうだ。

　このモデルでは、がん発生の促進の可能性と自然発がんの抑制の可能性との間にはバランスが成り立つ必要がある。もし自然発がんの抑制が照射による発がん誘発をしのげば、図10にあるように線量―効果関係はいわゆる“ホルミシス効果”を示す。もしちょうどバランスが取れればしきい値が得られる。一方、傷害細胞のアポトーシスが減少する場合などには、低線量照射が自然のDNA傷害を増幅することになる。0.2Gyより大きい線量では防御の活性化よりDNA傷害が大きくなり、線量−効果曲線は従来の疫学データで見られるような直線になる。

　ヒトの場合には0.2Gy以下の低LET照射後のがん発生における統計的な変化のみが、照射が有益であるか、または害悪となるかを決定する根拠となる。哺乳類の実験データとヒトの疫学データはしきい値の存在を示すのみならず、がん発生におけるホルミシス効果を示している。

図10 発がんに対する低線量照射の二面的な作用の影響。Pind＝放射線の1ヒットによるがん遺伝子変異の確率。Pspo＝自然発生的ながん遺伝子変異の確率。Pprot＝放射線の1ヒットががん遺伝子変異(放射線による変異+自然発生変異)を抑制する確率。R(Nq/Ne)＝放射線の照射を受けた細胞数に対するがん化細胞数の割合。

　

　結論

　電離放射線はDNA傷害を線量に比例して引き起こす。しかし、低線量では被ばく細胞の防御的な応答(適応応答)を引き出す。これは高線量ではみられない。近傍の細胞も同様に振舞う。これらの応答としては

1.	ラジカル捕捉的防禦の活性化
2.	DNA修復
3.	(傷害)細胞の除去
4.	アポトーシス

がある。

　低線量では、内因性の活性酸素によるDNA傷害が照射によるDNA傷害よりはるかに大きいために、低線量、低線量率の照射は自然発生のDNA傷害を抑制することになる。

　がん発生はDNA傷害に比例して大きくなると一般に考えられている。したがって低線量放射線照射によるDNA傷害の抑制は自然発がんを抑制することになる。このように考えるといくつかの疫学データが説明できるだろう。このような理由で、LNT仮説は無効であり、再検討が必要だろう。

　

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