Dr. Phillippe Duport
International Centre for Low-Dose
Radiation Research,
Insitute of the Environment,
University of Ottawa, Canada

　要　旨

　放射線線量と発がんの相関を知るために、低線量放射線被ばくと動物の寿命に関する研究報告を検討し、実験条件とがん発生に関するパラメーターをデータベース化した。データは総計85,000匹の照射群と45,000匹の対照群で構成され、それぞれの群から60,000と12,000を越える発がんの事象が収集された。実験はすべてのタイプの電離放射線を用いて行われている。線量はγ線では10mGyから3.3Gy、Ｘ線は40mGyから4Gy、β線は2mGyから数百Gy、α線では2mGyから9Gy、そして中性子線では5mGyから3.3Gyで行われている。これらの中で、中性子線では全データの40％、Ｘ線では50％、γ線では53％、α線では61％のデータでがん発生に対して照射の影響がないか、明らかな減少が見られない。がん発生の明らかな減少は100から250mGyのγ線を照射したマウスで見られる。いくつかの実験では照射動物の寿命がかなり(40％まで)延長されている。また他のいくつかの実験では寿命の延長とともに、がん以外の病気に対する有益な効果が見られる。これらの結果の統計的な有意性は現時点では不明である。直線しきい値なし仮説に反するようなこれらの作用、がんとがん以外の疾患に対する有益な作用を確証、もしくは反証する、さらなるデータの蓄積が必要だ。

　

　１，はじめに

　現在低線量域での発がんリスクは、200mSv以上の線量におけるデータを外挿する形で見積もられる。1つの疫学データや動物実験データでは確かな判断はできない。この論文では、これまで何10年にもわたって蓄積されてきた実験動物のデータをまとめた。目的は、実験動物での低線量放射線照射と発がんの相関を明らかにすることだ。実験条件(動物種、標的臓器、線種、照射条件など)があまりにも多岐にわたっているために、標準化した条件での評価は容易ではない。

　２，データ源

　動物の放射線発がんと寿命に関するもっとも包括的な情報源は、The International Radiobiology Archives(IRA)of Long Term Animal Studiesである。ここには1996年までに北米、ヨーロッパ、アジアで行われた実験が集められている。1996年以降に発表された実験データもまた集められ、上記IRAデータに加えられた。審査付き論文誌の論文、研究機関の紀要、学会プロシーディングスなどのデータは、低線量放射線が実験に用いられていて内容的に適切な場合には、採用してデータベースに加えた。

　３，定義と表記

　“データセット”は特定の線種の特定の照射条件での照射線量と同じ動物種、系統、性別、年齢の動物の特定の臓器での特定の種類のがんの発生との相関を示すものをいう。1つの実験は1つまたは複数のデータセットを含む。発がんの事象は対照群のそれをIe、対照群はIcで表す。

　ここでは線量1Gyまでのデータを採用している。1Gy以上でのデータは寿命の短縮が見られないか、がんが検出されない場合には採用した。そのために1Gyよりはるかに高い線量のデータも含まれることになる。

　線量率はＸ線、γ線、中性子線においては実験において一定(変動はない)だが、放射性核種による内部被ばくでは変動する。

　4，データの収集

　データはMS EXELによって集計された。データ表には文献、実験条件(動物種、系統、週齢、性別、照射群と対照群の動物数、照射時の週齢、検出したがんの種類と数、対象臓器とがんの種類、放射線の種類と照射方法、線量、線量率、平均生存時間)が含まれる。可能ならグラフと近似直線または2次曲線も示してある。

　データベースは85,000の照射動物と45,000の対象動物のデータから成っている(表1)。対照群のがん発生からまとめたデータセットの分布が表2に示してある。対照群より照射群でがんの発生が減少したデータセットの分布は表3に示した。

表1　収集されたデータのまとめ

表2　対照群のがん発生の程度に基づいたデータセットの分布

表3　がん発生リスクが明らかに低下しているデータセットの数と全体での割合

*表をクリックすると別ウインドウで拡大します

　

　5，結果の概観

5.1 寿命への影響
　すべてではないがいくつかの報告では、生存時間は平均値、または中央値で表されている。このために生存データの比較が難しくなっている。対照群と照射群の寿命の一般的比較を表4に示した。詳細な解析はこれからである。それぞれの線量レベルにおいて照射動物の寿命が対照動物の寿命より30から46％の線量レベルにおいて長くなった。例えば、肺がんのマウスに250mSvの中性子線照射をした場合、平均生存時間は対象群よりも41％も延長された(図1)。

表4　対照群と照射群の動物の平均生存時間(MST)

図1	肺がんを持つ21日齢マウスが中性子線の照射を受けた場合の線量と平均生存時間(■：照射群、●：対照群)

　

5.2 照射とがん発生
　対照群にがんが検出されてもされなくても、照射によってがん発生の増加が見られるが、対照群にがんが検出されるときに限り、照射による発がんの抑制が見られた。したがって、照射の影響を正しく評価するために、データセットは対照群の発がんの程度によってIc=0, 0< Ic<1%, 1< Ic<10%, 10< Ic<25%, 25%< Ic, の5種類に分類した(表3)。

　最低線量で照射群および対照群でがんが検出されないということはしきい値を表している。一方、照射群で対照群より発がんが少ないとき(0<Ic, Ie<Ic)はリスクがない(しきい値)もしくは負の線量-作用関係が成り立っている(ホルミシス)といえる。

5.3 低LET照射---γ線照射(49件の実験結果)
　γ線照射実験に関しては151データセットと363の線量レベルの情報がある(表1)。出生前と後の照射実験も含まれる。多くの実験はひとつの線量と線量率を用いて行われているが、いくつかの実験では広い範囲の線量、線量率が用いられている。γ線実験では100mGyから3.29Gyの線量と10ｘ10-7から4Gy/minの線量率が用いられている。γ線源はCo-60とCs-137である。

　対照群のがん発生の程度によって分類したデータセットの分布は表2に示した。がんはすべての対照群で検出された(Ic＞0)。363の線量レベルのうち114(31％)では照射群のほうが対照群よりがん発生が低下した。

　58(38％)のデータセットで明らかな負の相関が見られた。0.5Gyより小さな線量では負の相関を持つデータセットの数の割合は0< Ic<1%での50％から25%< Icでの64％までに及んだ。照射群の相対リスクが対照群よりも11標準偏差分も下回るような明確なU字型の線量-作用曲線は、γ線を照射したマウスの実験でみられた。

γ線照射マウスのすべての種類の発がんの相対リスク

　

5.4 低LET照射---Ｘ線照射(24件の実験結果)
　Ｘ線実験は138データベースと445の線量レベルでの情報がある。138のうち36(26％)のデータセットで対照群にがんは検出されない(Ic＝0)。したがって残りの102件のデータセットから防御的な効果についてのデータが得られる。323の線量レベルのうち145(45％)で照射による発がんの低下が見られる。0-0.5Gyでは76(52％)のデータセットで発がん抑制効果が見られる。21(19％)のデータセットでは照射群、対照群ともにがんは検出されない(表3)。

　0-0.5Gyでは37(47％)のデータセットで明らかな抑制効果が見られた。53％のデータセットでは照射の効果は見られず、負の相関も見られない。

5.5　低LET照射---ベータ線照射(36件の実験結果)
　90のデータベースと314の線量レベルの結果がある。ベータ線源は動物に注射、吸入、または飲ませた。4件の実験では皮膚がんを作るために外用している。臓器被ばく線量は2mGyから310Gyである。34のデータセットで対照群にがんは検出されない。181の線量レベルのうち78(44％)で照射群に抑制効果が見られた。0-0.5Gyでは3データセット(12％)でがんは検出されなかった。

　0-0.1Gyでは明らかな防御効果は10(38％)データセットで見られ、13(50％)では照射による影響や負の相関は見られない。

5.6 　高LET照射---α線照射(84件の実験結果)
　142データセットと487の線量レベルの結果がある。α線源は気管への点滴注入、注射、吸入によって投与している。線量は2mGyから8.95Gy。

　89データセット(全データセットの63％で、全線量レベルの49％)では対照群でがんは検出されない。142のデータセットのうち34では1％以上の対照群にがんが検出される。30(21％)のデータセットで照射群にはがんは検出されないが、対照群では81のがんが検出されており、防御的な効果が強く示唆されている。0-0.5Gyでは52の線量レベルで照射群の発がんが少なくなっている。

　また0-0.5Gyでは28のデータセット(50％)で明らかな防御効果が見られる。対照群でのがん発生が1％以下のデータセットのうち65％で明らかな防御効果が見られるのは注目すべきだ(表3)。

5.7 　中性子線を用いた実験(45件の実験結果)
　207データセットと934の線量レベルの結果がある。ほとんどの実験はある線量と線量率でのみ行われている。線量は5mGyから3.32Gyで、線量率は2.1ｘ10-7から0.85Gy/minの範囲である。中性子線のエネルギーは0.5から14MeVが用いられている。25のデータセット(12％)では対照群にがんは検出されない。813の線量レベルで対照群にがんが検出されているが、そのうち283(35％)では照射群の発がんが低下している。0-0.5Gyでは照射群でがんが少なくなった割合は1-1Gyでは36％だが、0-50mGyでは50％になる。

　6，考察と結論

6.1 明らかな防御的効果
　　照射群での抑制効果が明らかなデータセットの割合はα線でIc＞25％の場合の29％から、β線の1%＜Ic＜10%の場合の71％にまでわたっている。中性子線では負の相関はIc＞25%の場合に63％のデータセットで見られる。この抑制効果は現時点では統計的に有意であるとは言えないのだが、これらのデータはLNT仮説(直線しきい値なし仮説)の有効性に対して疑問をなげかける根拠となる。すべての線種において、対照群での発がんが少ない場合には(Ic＜1%)このような防御効果が常に見られる。いくつかの実験では非常にはっきりしたU字型の線量-作用曲線が見られる。γ線だけでなく中性子線にもU字型曲線が得られる。これらの結果は実験動物ではLNT仮説に沿った応答はしないことを表している。

　ここでは照射群での寿命延長が中性子線の場合にさえ見られることを確認した。

6.2 これからの研究への提言

1. ここで示した報告文献では、ほとんどが線量に対する発がんの指標としてがんの数を用いているが、発がんに対する放射線の作用の本当の定量はがんができる動物の数である。このようなデータの収集が必要だ。
2. ここで示したのは、いつでも防御的な効果が得られるということではなく、よく検討をすることなしに、そのような可能性を捨て去ってはならないということである。また、これまで言われてきたようなホルミシス効果が、がん誘発の可能性の高い中性子線においても見られるということも示された。ホルミシス効果は250mGyのγ線を用いた実験で最大に見られる。これらの結果は生体に有益な作用の有無を明らかにするようなメカニズムを含めた研究が必要だということを示している。

　

1	International Radiobiology Archives (1996) US DOE Report DOE/RL/96-72.
2	Morin, M. et al. (1983) in Life-span Animals Studies: What Can They Tell Us?, Proc. 22nd Handford Life Sciences Symp., pp. 184-192.
3	Bartstra, R.W. et al. (1998) Radiat. Res., Vol. 150, pp. 442-450.
4	Benjamin, S.A. et al. (1998) Radiat. Res., Vol. 150, No.3, pp. 330-348.
5	Furuse, T. et al. (1992) Proc. Int. Conf. on Low Dose Irradiation and Biol. Defense Mcchanisms, Kyoto, Japan, pp. 207-210.
6	Kusama, T. and Yoshizawa, Y. (1982) J. Radiat. Res. (Tokyo), Vol. 23, No.3, pp. 290-297.
7	Maisin, J.R. et al. (1983) Radiat. Res., Vol.94, No.2, pp. 359-373.
8	Maisin, J.R. et al. (1983) Radiat. Res., Vol.94, No.2, pp. 374-389.
9	Maisin, J.R. et al. (1983) Radiat. Res., Vol.113, No.2, pp. 300-317.
10	Thompson, J.F. et al. (1985) Radiat. Res., Vol.104, pp. 420-428.
11	Ullrich, R.L. (1983) Radiat. Res., Vol.93, No.3, pp. 506-515.
12	Ullrich, R.L. and Storer, J.B. (1979) Radiat. Res., Vol.80, No.2, pp. 303-316.
13	Ullrich, R.L. and Storer, J.B. (1979) Radiat. Res., Vol.80, No.2, pp. 317-324.
14	Ullrich, R.L. and Storer, J.B. (1979) Radiat. Res., Vol.80, No.2, pp. 325-342.
15	Ullrich, R.L. et al. (1977) Radiat. Res., Vol.72, No.3, pp. 487-498.
16	Upton, A.C. et al. (1969) Proc. Symp. on Radiat-Induced Cancer, IAEA-WHO, Athens, pp. 425-438.
17	Upton, A.C. et al. (1970) Radiat. Res., Vol.41, No.3, pp. 467-491.
18	Broerse, J.J. et al. (1978) in Late Biol. Effects of Ioniz. Radiat., IAEA, pp. 13-27.
19	Broerse, J.J. et al. (1982) in Neutron Carcinogenesis, CEC, pp. 155-168.
20	Broerse, J.J. et al. (1987) Int. J. Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med., Vol.51, No.6, pp. 1091-1100.
21	Clapp, N.K. and Yuhas, J.M. (1973) J. Natl. Cancer Inst., Vol.51, No.4, pp. 1211-1215.
22	Clapp, N.K. et al. (1974) Radiat. Res., Vol.57, No.1, pp. 158-186.
23	Coggle, J.E. (1988) Int. J. Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med., Vol.53, No.4, pp. 585-597.
24	Covelli, V. et al. (1988) Radiat. Res., Vol.113, No.2, pp. 362-374.
25	Covelli, V. et al. (1988) Radiat. Res., Vol.119, No.3, pp. 553-561.
26	Deringer, M.K. et al. (1955) J. Natl. Cancer Inst., Vol.15, pp. 931-941.
27	Di Majo, V. et al. (1990) Radiat. Res., Vol.124, No.2, pp. 227-234.
28	Di Majo, V. et al. (1996) Radiat. Res., Vol.146, No.1, pp. 81-87.
29	Gragtmans, N.J. et al. (1984) Radiat. Res., Vol.99, No.3, pp. 636-650.
30	Johnson, J.R. et al. (1995) Radiat. Res., Vol.144, No.1, pp. 82-89.
31	Lindop, P.J. and Rotblat, J. (1961) Proc. Royal Soc. B, Vol.154, pp. 350-368.
32	Maisin, J.R. et al. (1996) Radiat. Res., Vol.146, No.4, pp. 453-460.
33	Major, I.R. (1979) Br. J. Cancer, Vol.40, No.6, pp. 903-913.
34	Mole, R.H. et al. (1983) Br. J. Cancer, Vol.47, pp. 285-291.
35	Robinson, R.V. and Upton, A.C. (1978) J. Natl. Cancer. Inst., Vol.60, No.5, pp. 995-1007.
36	Seki, M. et al. (1991) Radiat. Res., Vol.127, No.2, pp. 146-149.
37	Upton, A.C. et al. (1954) Cancer Research, Vol.14, pp. 682-690.
38	Upton, A.C. et al. (1960) Proc. Soe. Exp. Biol. Med., Vol.104, pp. 769-772.
39	Albert, R.E. et al. (1961) Radiat. Res., Vol.15, pp. 410-430.
40	Cember, H. et al. (1959) AMA Arch Indust. Health., Vol.19, pp. 14-23.
41	Griffith, W.C. et al. (1983) in Life-span Animals Studies: What Can They Tell Us?, Proc. 22nd Handford Life Sciences Symp., pp. 501-520.
42	Hahn, F.F. et al. (1997) Radiat. Res., Vol.147, No.1, pp. 92-108.
43	Hulse, E.V. (1962) Br. J. Cancer, Vol.16, pp. 72-86.
44	Lloyd, R.D. et al. (1991) Some Aspects of Sr Radiobiol., NCRP Report No.110, pp. 15-29.
45	Lundgren, D.L. et al. (1980) Health Phys., Vol.38, No.4, pp. 643-655.
46	Lundgren, D.L. et al. (1996) Radiat. Res., Vol.146, No.5, pp. 525-535.
47	Mays, C.M. and Finkel, M.P. (1980) in RBE of α-Particles β-Particles in Bone Sarc. Induction, Proc. 5th Congress IAEA, Jerusalem, pp. 661-665.
48	Mays, C.M. et al. (1972) 'Bone sarcoma risk from 90Sr', Biomed. Implications of Radio-Sr Exposure, USAEC Symp. Series 25. Conf. 710201, pp. 352-370.
49	Mewhinney, J.A. et al. (1983) in Life-span Animals Studies: What Can They Tell Us?, Proc. 22nd Handford Life Sciences Symp., pp. 535-555.
50	Muggenburg, B.A. et al. (1998) Radiat. Res., Vol.150, No.2, pp. 212-226.
51	White, R.G. et al. (1993) Radiat. Res., Vol.136, No.2, pp. 178-189.
52	Yamamoto, O. et al. (1998) J. Radiat. Biol., Vol.73, No.5, pp. 535-541.
53	Ballou, J.E. et al. (1975) Health Phys., Vol.29, No.2, pp. 267-272.
54	Jones, C.W. et al. (1985) Radiat. Res., Vol.102, pp. 307-313.
55	Llord. R.D. et al. (1994) Health Phys., Vol.66, No.2, pp. 172-177.
56	Llord. R.D. et al. (1999) Health Phys., Vol.76, No.1, pp. 50-56.
57	Llord. R.D. et al. (1999) Health Phys., Vol.77, pp. 178-182.
58	Lundgren, D.L. et al. (1991) Health Phys., Vol.60, No.3, pp. 353-363.
59	Lundgren, D.L. et al. (1995) Radiat. Res., Vol.142, No.1, pp. 39-53.
60	Mays, C.M. et al. (1987) Health Phys., Vol.52, No.5, pp. 617-624.
61	Mays, C.M. et al. (1989) 'Risk from Ra and Thorotrast', Brit. Inst. Radiol., Vol.21, pp. 40-46.
62	Mays, C.M. et al. (1989) Radiat. Res., Vol.119, pp. 432-442.
63	Morlier, J.-P. et al. (1992) C. R. Acad. Sci. (France) �V, Vol.315, pp. 463-466.
64	Muggenburg, B.A. et al. (1996) Radiat. Res., Vol.145, No.3, pp. 361-381.
65	Muggenburg, B.A. et al. (1996) Radiat. Res., Vol.146, No.2, pp. 171-186.
66	Muller, W.A. et al. (1978) Health Phys., Vol.35, No.1, pp. 33-55.
67	Muller, W.A. et al. (1990) Health Phys., Vol.59, No.3, pp. 305-310.
68	Muller, W.A. et al. (1990) Radiat. Res., Vol.121, No.1, pp. 14-20.
69	Park, J.F. et al. (1997) Radiat. Res., Vol.148, No.4, pp. 365-381.
70	Sanders, C.L. (1973) Radiat. Res., Vol.56, No.3, pp. 540-553
71	Sanders, C.L. and Sanders, G.A. (1993) Loe-Level Pu-239 Life Span Studies, PNL Annual Report, pp. 23-30.
72	Sanders, C.L. et al. (1976) Radiat. Res., Vol.68, No.2, pp. 349-360.
73	Sanders, C.L. et al. (1988) Health Phys., Vol.55, No.2, pp. 455-462.
74	Sanders, C.L. et al. (1988) Radiat. Res., Vol.116, No.3, pp. 393-405.
75	Stover, B.J. (1981) in Actinides in Man and Animals, Proc. Snowbird Synp., Salt Lake City, pp. 483-492.
76	Taylor, G.N. et al. (1983) Radiat. Res., Vol.95, No.3, pp. 584-601.
77	Taylor, G.N. et al. (1985) Strahlentherapie (Sonderb.) Vol. 80, pp. 172-177.
78	Taylor, G.N. et al. (1983) Health Phys., Vol.61, No.3, pp. 337-347.
79	Taylor, G.N. et al. (1997) Health Phys., Vol.73, No.4, pp. 679-683.
80	van den Heuvel, R. et al. (1995) Int. J. Radiat. Biol., Vol. 68, No.6, pp. 679-686.
81	Weller, R.E. et al. (1995) Radiat. Res., Vol.144, No.1, pp. 73-81.
82	White, R.G. et al. (1994) Radiat. Res., Vol.137, No.3, pp. 361-370.
83	Wrenn, McD.E. et al. (1983) in Life-span Animals Studies: What Can They Tell Us?, Proc. 22nd Handford Life Sciences Symp., pp. 253-267.
84	Yuile, C.L. et al. (1967) Radiat. Res., Vol.31, pp. 760-77.
85	Lubin, J.H. et al. (1995) Health Phys., Vol.69, No.4, pp. 494-500.
86	Carnes, B.A. and Grdina, D.J. (1992) Int. J. Radiat. Biol., Vol. 61, No.5, pp. 567-576.
87	Chmelevsky, D. et al. (1984) Radiat. Res., Vol.98, No.3, pp. 519-535.
88	Darden Jr., E.B. et al. (1967) Int. J. Radiat. Biol., Vol.12, pp. 435-452.
89	Di Majo, V. et al. (1994) Radiat. Res., Vol.138, No.2, pp. 252-259.
90	Mole, R.H. et al. (1982) Neuton Carcinogenesis, CEC, pp. 31-42.
91	Ullrich, R.L. (1984) Radiat. Res., Vol.97, No.3, pp. 587-597.
92	Ullrich, R.L. et al. (1987) Radiat. Res., Vol.109, No.1, pp. 165-170.

---

ホームページに関するご意見・ご感想をこちらまでお寄せ下さい。
メールアドレス：rah@iips.co.jp